为什么没有通用登革热疫苗？目前人类可以战胜登革热吗？

断骨热。心碎发热。发烧七日。它们都是由蚊子传播的登革热疾病的名称，这种疾病通常使人衰弱，有时甚至致命。

登革热可引起高烧、恶心、皮疹、身体疼痛和动作僵硬，并可能使患者感到抑郁和疲劳。

登革热至少自17 世纪以来就已存在，但在过去 20 年里，感染病例猛增，从 2000 年的 505,000 多例增至 2019 年的 520 万例。如今，世界上一半的人口居住在携带登革热的蚊子盛行的地区存在患病的风险。虽然登革热已在 100 个国家流行，但由于旅行、贸易、城市化和气候变化 扩大了传播登革热的蚊子的范围，每年都有新的地区报告该病毒病例。

今年3月，目前正陷入内战的苏丹爆发了最大规模的疫情，并在其首都喀土穆首次发现登革热疫情。2022年7月至2023年4月期间，苏丹政府报告了超过2,700例确诊登革热病例和至少8,600例疑似病例。与此同时，阿根廷报告全国登革热疫情“加剧” 。

现在，异常温暖和潮湿的夏季（由气旋和厄尔尼诺事件造成）正在导致秘鲁爆发有记录以来最严重的登革热疫情。这个拉丁美洲国家目前正在与超过 206,000 例登革热病例作斗争，截至 7 月初，已有超过 350 例与登革热相关的死亡。6月16日，由于对其疫情处理方式受到广泛批评，秘鲁卫生部长罗莎·古铁雷斯辞职。

美国也正在经历该病毒的爆发，佛罗里达州迈阿密戴德县和布劳沃德县报告了 10 起当地病毒传播病例。尽管阳光之州去年出现了 68 例登革热病例，但该病毒在美国的传播还是一个相对较新的现象。从 1934 年到 2009 年（当时基韦斯特爆发导致至少 22 例感染），佛罗里达州没有登革热病例报告。

虽然登革热不像其他蚊媒病毒（例如日本脑炎，一种在南亚和东亚发现的与登革热相关的病毒）那么致命，但大规模爆发可能会迅速压垮医疗保健系统，从而加剧其他疾病和医疗问题的造成的损失。 。“这是影响家庭、社区和国家级卫生系统的罕见疾病之一，”武田制药公司登革热疫苗项目负责人、医生德里克·华莱士 (Derek Wallace) 说。

但即使登革热的威胁日益严重，过去十年的新发展——包括最近批准的疫苗和用抗病毒细菌感染蚊子的举措——可能意味着根除登革热即将到来。

“我认为，如果你生活在登革热流行区，你就无法真正预防登革热，”斯科特·奥尼尔说，他是世界蚊子计划的创始人兼首席执行官，该计划是一个非营利组织，旨在消除蚊媒疾病。“当你生活在无法控制自己接触病毒的环境中时，这可能是一件非常可怕的事情，许多人对登革热和寨卡等疾病充满恐惧，担心它会对他们的孩子或他们的孩子造成什么影响。他们的家庭。”

什么是登革热？

登革热和许多其他媒介传播的病毒（包括基孔肯雅热、寨卡热和黄热病）通常通过热带伊蚊叮咬传播。这种蚊子喜欢生活在人类附近并以人类为食，并且很容易将这些病毒从受感染的个体传播给人群中的其他人。就登革热而言，蚊子是媒介——可以在人类之间传播传染性病原体的活生物体——但其他常见的疾病传播媒介是蜱虫、苍蝇和跳蚤。

由于登革热症状通常要在感染后 4 到 10 天才会出现，因此人们经常过着正常的生活，外出，让自己暴露在蚊子面前。当蚊子叮咬感染者时，它就会携带病毒并通过叮咬将病毒传播给其他人。

“有时人们实际上患有无症状疾病。他们甚至不知道自己患有登革热，”杜克大学-新加坡国立大学医学院副教授阿什利·圣约翰（Ashley St. John）说，他研究登革热等媒介传播的病原体。“病毒传播的一个主要方式是通过那些没有意识到自己被感染的人仍在进行日常生活，并且处于蚊子可以继续传播病毒的环境中。”

圣约翰说，与其他媒介不同，伊蚊在城市环境中繁衍生息，因为它可以在极少量的水中繁殖，例如叶子中积聚的水。随着越来越多的人生活在城市地区，考虑到伊蚊在人口稠密的社区中繁衍生息的能力，它们造成的风险也在增加。

“与之密切相关的另一个方面是人类的流动性，”圣约翰说。“总的来说，我们的旅行次数比以前多了很多。旅行者是到达这些登革热流行地区时面临感染登革热风险的主要群体。” 当旅行者在流行地区接触登革热时，他们就有可能将疾病带回社区。

登革热会引起一系列轻微到严重的症状，但最令人担忧的症状之一是血浆渗漏，即液体离开血管进入肺部或腹部。华莱士说，这种致命的情况只发生在每年50 万登革热相关住院治疗中的一小部分，但解决这一问题的治疗方法——静脉输液——并不是万无一失的。如果给患者注射过多的静脉输液，可能会淹没肺部并导致呼吸困难。这种生死攸关的平衡行为通常会在感染者退烧后大约七个小时的时间内发生。

科学家和研究人员在登革热预防和治疗方法方面难以取得进展的主要原因是，导致登革热的病毒有四种不同的血清型（或变异体）。这本质上意味着登革热的行为类似于四种不同的病毒。

当某人感染四种登革热血清型中的一种时，他们会产生抗体，帮助他们战胜感染并保护他们免受未来相同血清型的感染。但是，与许多疾病不同，登革热的血清型差异很大，以至于针对一种病毒血清型的抗体可能无法针对其他三种病毒血清型，圣约翰说。

听起来有点像另一种正在流行的病毒：新冠病毒。2020 年登革​​热血清型基因组多样性研究的合著者、耶鲁大学医学院免疫生物学助理教授戴维·马丁内斯 (David Martinez) 表示，在omicron、delta和 beta 之间，新冠病毒有许多不同的变异和遗传多样性。“许多不同的病毒家族肯定存在巨大的遗传多样性。所以这并不是登革热所独有的，”他说。“但在可以感染人类并且实际上是人类面临的主要问题的黄病毒[载体传播的RNA病毒]中，登革热在这方面似乎更为独特。”

登革热疫苗的挑战

目前还没有针对登革热病毒本身的治疗方法，也没有普遍可用的预防方法。

相反，世界卫生组织 (WHO) 建议感染者休息、补充水分并服用非处方止痛药——可以缓解症状的治疗方法。为了预防感染，世卫组织建议通过穿着全覆盖的衣服、使用经过驱虫处理的蚊帐睡觉以及安装纱窗来避免蚊虫叮咬。

但没有人可以永远呆在室内或蚊帐下——这就是为什么研究人员几十年来一直致力于开发一种有效的登革热疫苗。

2015年，墨西哥批准了第一种登革热疫苗——赛诺菲巴斯德的Dengvaxia。起初，卫生专家对注射疫苗表示欢迎，因为这是唯一可用的医疗预防措施，但两年后，在至少 11 个国家批准注射后，人们开始担心注射疫苗对于那些以前从未感染过登革热的人的安全性。 。

在大多数类型的病毒感染中，抗体可以保护人们免于患上严重疾病。但马丁内斯说，登革热的行为有所不同，本质上是“搭便车”抗体并利用它们进入并感染健康细胞。这就是为什么强烈的免疫反应（产生抗体的地方）并不总是有益的，反而会增加患严重疾病的风险。

赛诺菲、世卫组织和合作研究人员对长期数据的分析表明，从未感染过的人（血清阴性人群）如果接种了 Dengvaxia 疫苗，更有可能对首次感染产生严重反应。疫苗中含有一种活的、弱化的病毒，可以教导接种者的身体产生抗体，这也类似于水痘和麻疹疫苗的工作原理。（Dengvaxia 使用基因工程黄热病病毒来产生这种反应。）但一些研究人员认为，由于抗体可以帮助登革热感染细胞而不是对抗病毒，因此疫苗接种后的首次登革热感染变得更类似于再次感染，后者更容易感染登革热病毒。可能会很严重。

作为回应，赛诺菲在 2017 年更新了疫苗接种指南，建议仅向那些已确诊先前感染登革热或血清反应呈阳性的人接种疫苗。但损害已经造成——在菲律宾，该疫苗是作为全国运动的一部分推出的，家长对疫苗的信心从 2015 年的 82% 骤降到 2018 年的 21%。

除了 Dengvaxia 疫苗（该疫苗仍在包括美国在内的十多个国家获得批准，适用于实验室确诊的既往登革热感染者），截至 2018 年，大约还有其他五种登革热疫苗正在开发中。日本制药公司 Takeda 的疫苗 TAK-003 正在显示出有希望的结果。它是一种减毒活疫苗，类似于 Dengvaxia 的疫苗，但它没有使用黄热病病毒作为其骨干，而是使用登革热血清型 2 病毒。武田的系列注射剂已在印度尼西亚、阿根廷和巴西获得批准，适用于血清阳性和血清阴性人群，美国食品和药物管理局也批准了该注射剂已授予该镜头优先审查权。

负责武田登革热疫苗开发的华莱士表示，该疫苗看似成功的原因之一是武田团队在试验中区分了血清阳性和血清阴性个体（以确保疫苗对这两种人群均有效且安全）。华莱士说：“从疫苗的角度来看，我们不想做的是让某人在以后遭受更严重的感染。” “我们不希望疫苗表现得像原发感染，这意味着第一次真正自然接触登革热比其他情况更糟糕。”

华莱士说，为了确保安全性，该试验从八个国家的 20,000 名儿童中采集了基线血液样本。此外，该团队还收集了四年半的疫苗功效数据。该数据显示，该疫苗预防了 84% 的住院登革热病例和 61% 的有症状登革热病例。

开箱即用的预防方法

在过去的二十年里，研究人员在登革热疫苗开发方面取得了巨大进展，但该病毒的性质意味着单靠单一免疫很可能无法阻止这种疾病。

圣约翰说，仅使用一种血清型来预防登革热的疫苗可能无法产生平衡的免疫反应。随着时间的推移，对四种不同血清型的免疫力会以不同的速度减弱，从而使个体更容易感染某些登革热血清型，而不是其他血清型。

“当我们考虑疫苗是否有效时，我们不仅考虑首次临床试验中产生的直接保护作用，还考虑这种保护作用的持久性，以及随着时间的推移，随着时间的推移，这些免疫反应如何形成。并远离这种暴露，”圣约翰说。

世界蚊子计划的一项已取得成功的非疫苗方法是培育抗病毒蚊子。沃尔巴克氏菌可以防止伊蚊传播登革热、黄热病、基孔肯雅热和寨卡病毒。世界蚊子计划培育携带这种天然细菌的蚊子，然后将它们释放到自然环境中。

“这与疫苗接种对人类的作用原理完全相同。因此，你不需要为人口中 100% 的人接种疫苗来为全体人口提供保护，”奥尼尔说。“对于我们的干预来说，这实际上是一样的……引起这种效果的细菌有自己的机制，可以将自身传播到蚊子种群中。”

奥尼尔表示，这项举措于 2011 年在澳大利亚启动，自那时起，该国就没有报告登革热传播情况，沃尔巴克氏体阳性蚊子种群已经能够自我维持。此外，这种公共卫生方法具有成本效益且为社会所接受。他补充说，该举措同时针对多种病毒，具有自我维持性，并且不会像基因工程等做法那样在流行地区的人们中造成同样的恐惧。

随着世界将注意力从新冠病毒上移开，科学家和政策制定者必须通过疫苗和其他更具实验性的方法，继续在长期存在的疾病上取得进展，这些疾病继续使许多人，尤其是穷人丧失能力和死亡。当谈到登革热时，疫苗制造商和公共卫生领导人需要从过去的错误中吸取教训，以确保对这些干预措施的信心不会减弱。

“我们应该利用证据来指导登革热控制领域的政策，”奥尼尔说。“任何新的干预措施都必须能够以最高的流行病学证据证明其治疗或创新确实可以减少疾病，然后才能得到大力推荐。”